Oficjalne forum ruchu Pospolite Ruszenie - spiskujemy już od 1849 dni
 
IndeksPortalSzukajRejestracjaZaloguj
Kto jest na Forum
Na Forum jest 1 użytkownik :: 0 Zarejestrowanych, 0 Ukrytych i 1 Gość

Brak

Najwięcej użytkowników 85 było obecnych Wto Maj 14, 2013 8:02 pm
Latest topics
» WOLNOŚĆ GOSPODARCZA
by "X"WOJOWNIKREBELIANT"X" Wto Gru 10, 2013 9:39 pm

» Ancient Knowledge napisy PL - Świadomość,Święta Geometria, Cymatics, Iluzja rzeczywistości.
by BladyMamut Pon Gru 09, 2013 5:29 pm

» Leczenie próchnicy i ubytków - Ramiel Nagel (lektor PL Ivona)
by BladyMamut Pon Gru 09, 2013 5:26 pm

» Podręcznik Globalnej Suwerenności - Johny Liberty
by BladyMamut Pon Gru 09, 2013 5:22 pm

» UNGRIP (PL) - Uniezależnienie
by BladyMamut Pon Gru 09, 2013 4:53 pm


Share | 
 

 Układ Endo- Kanabinoidowy

Go down 
AutorWiadomość
BladyMamut
[Delegat]
[Delegat]
avatar

Liczba postów : 56
Poparcie : 138
Join date : 08/04/2013
Skąd : UK

PisanieTemat: Układ Endo- Kanabinoidowy   Wto Kwi 09, 2013 9:37 am

Układ Endo- Kanabinoidowy cz. 1

Tytułem wstępu do największego fenomenu fizjologicznego

W wolnym czasie proszę zajrzeć na stronę PubMed'u (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), gdzie zgromadzone są artykuły naukowe z ostatnich 20-tu lat i proszę wpisać słowo „cannabis”. Ostatnia moja próba dała wynik 11 411. Proszę wpisać słowo „cannabinoid”, mi ukazało się 15 247 artykułów. Średnio wychodzi prawie cztery publikacje naukowe na dzień, przez ostanie 20 lat! Te liczby nie tylko ilustrują obecne naukowe zainteresowanie i chęć inwestycji finansowych w poszerzenie wiedzy o konopi i jej składnikach. Przedstawiają one również potrzebę syntetycznego opracowania i opisania, co niniejszym postaram się uczynić.

Jak możliwym jest to, iż jedna roślina działa na tyle różnych stanów chorobowych? Jak może przynosić jednocześnie paliatywne i kuracyjne efekty? Jak to jest, że jest tak bezpieczna, dostarczając jednocześnie tak potężnych efektów? Poszukiwania odpowiedzi na te pytania, doprowadziły naukowców do odkrycia wcześniej nie znanego układu fizjologicznego. Centralnego komponentu zdrowia i leczenia u każdego człowieka i niemal każdego zwierzęcia: układu endo- kanabinoidowego.

Czym jest Układ Endo- Kanabinoidowy?

Wewnętrzny układ kanabinoidowy, nazwany tak na cześć rośliny która doprowadziła do jego odkrycia, jest prawdopodobnie najważniejszym układem fizjologicznym, zaangażowanym w ustanawianie i zarządzanie ludzkim zdrowiem. Endokanabinoidy i ich receptory znajdowane są we wszystkich tkankach, organach, gruczołach i układzie odpornościowym ciała ludzkiego. W każdej tkance układ kanabinoidowy wykonuje różne zadania, ale cel jest zawsze ten sam: homeostaza. Zarządzanie i stabilizacja wewnętrznego środowiska, naprzeciw zmiennościom zewnętrznego świata.
Kanabinoidy promują homeostazę na każdym poziomie biologicznego życia, od sub-komórkowego do organicznego i być może społecznego również. Oto przykład: autofagia, proces w którym komórka izoluje część swojej zawartości w celu samo-strawienia i utylizacji, odbywa się za pośrednictwem układu kanabinoidowego. Podczas gdy proces ten utrzymuje zdrowe komórki przy życiu, pozwalając im zachować balans pomiędzy syntezą, degradacją i późniejszą utylizacjią produktów komórkowych, ma on zabójcze efekty na komórki złośliwych guzów, zmuszając je do samo-strawienia w zaprogramowanej śmierci komórkowej. Śmierć komórek nowotworowych w sposób oczywisty promuje równowagę i przetrwanie na każdym poziomie organizmu.
Endo-kanabinoidy i kanabinoidy odkryte zostały również na „skrzyżowaniach” różnych układów ciała, pozwalając na wzajemną komunikację i koordynację pomiędzy komórkami różnego rodzaju. Na przykład w miejscu urazu, możemy znaleźć kanabinoidy zmniejszające uwalnianie aktywatorów i uczulaczy w uszkodzonej tkance, stabilizujące komórkę nerwową w celu uniknięcia nadmiernych wyładowań, „uspokajające” znajdujące się w pobliżu komórki układu odpornościowego by zapobiec wydzielaniu pro-zapalnych substancji. Trzy różne mechanizmy działania na trzy różne typy komórek, tylko w jednym celu: minimalizować ból i uszkodzenia wywołane przez uraz.
Układ endokanabinoidowy ze swoim kompleksowym działaniem na nasz układ odpornościowy, nerwowy i pozostałe układy całego ciała, jest można by rzec: mostem pomiędzy naszym ciałem i umysłem.
Dodatkowo, w celu regulacji naszej wewnętrznej komórkowej homeostazy, kanabinoidy wpływają na osobowe interakacje z zewnętrznym światem. Społecznie jasnym jest, iż spożywanie kanabinoidów wpływa na ludzkie zachowanie, często promując dobry humor, zwiększając wylewność i kreatywność. Poprzez pośredniczenie w procesie neurogenezy, plastyczności neuronalnej i uczenia, kanabinoidy mogą wpływać na otwartość umysłową i zdolność do przekraczania granic utartych szlaków myślowych i zachowań nabytych z przeszłości. Zreformowanie tych starych naleciałości jest niezbędną częścią zachowania zdrowia w szybko zmieniającym się środowisku.
Fitokanabinoidy są roślinnymi substancjami które stymulują receptory kanabinoidowe. THC jest najbardziej psychoaktywnym i z pewnością najbardziej znanym spośród tych wszystkich związków. Inne kanabinoidy takie jak kanabidiol (CBD) i kanabinol (CBN) również zyskują zainteresowanie badaczy ze względu na szereg właściwości leczniczych. Większość kanabinoidów została wyizolowana z Canabis sativa, jednakże inne lecznicze zioła takie jak echinacea purpura również zawierają nie-psychoaktywne kanabinoidy.
Co ciekawsze, konopia sama również używa THC i innych kanabinoidów do promocji własnego zdrowia i zapobiegania chorobom. Kanabinoidy posiadają anty-utleniające właściwości chroniące liście i kwiatostany przed promieniowaniem ultrafioletowym – kanabinoidy neutralizują szkodliwe wolne rodniki generowane przez promienie UV. U ludzi, wolne rodniki powodują starzenie, raka i zakłócenie procesów gojenia. Antyoksydanty odnalezione w roślinie, przez długi czas promowane były jako naturalny suplement przeciwdziałający szkodom wyrządzanym przez wolne rodniki.
Jak postaram się przedstawić w dalszych postach o odkryciach nad układem endo-kanabinoidowym, kanabinoidami i konopią, jedna rzecz ukazuje się dosyć jasno: funkcjonalny układ kanabinoidowy jest niezbędny do zachowania zdrowia. Od implantacji embrionalnej na ścianie matczynej macicy, poprzez odchów i wzrost, do odpowiedziach na urazy skończywszy – endo-kanabinoidy pozwalają nam przetrwać w szybko zmieniającym się i coraz bardziej wrogim środowisku.
Gdy to sobie uświadomiłem, zacząłem się zastanawiać: czy każdy z nas mógłby poprawić swój układ endo-kanabinoidwy poprzez przyjmowanie konopi jako suplementu? Daleko poza traktowanie objawów, nawet poza uleczanie chorób, czy konopia może pomóc nam zapobiegać chorobom i promować zdrowie poprzez stymulację pradawnego systemu, który tkwi bardzo głęboko w nas?
Teraz zaczynam wierzyć, że odpowiedź brzmi: tak. Naukowcy odkryli, iż małe dawki kanabinoidów z marihuany mogą być sygnałem dla organizmu do zwiększonej produkcji endo- kanabinoidów i ich receptorów. To dlatego większość osób zażywających po raz pierwszy nie czuje efektów. Dopiero za drugim, trzecim razem wytwarza się odpowiednia ilość receptorów, by organizm był gotowy na odpowiedź. Większa ilość receptorów zwiększa wrażliwość na kanabinoidy, mniejsze dawki dają większe efekty i osoba taka ma większą bazową aktywność endokanabinoidową. Uważam, że małe i regularne dawki marihuany mogą działać tonizująco na nasz centralny fizjologiczny układ leczący.
Czy możliwym jest, że medyczna marihuana mogłaby być użytecznym lekarstwem do traktowania szerokiej palety ludzkich chorób i przypadłości, komponentem prewencyjnej opieki zdrowotnej i adaptacyjnym pomocnikiem w naszym coraz bardziej zatrutym i rakotwórczym środowisku? Wierzę, że tak. Było to dobrze znane naszym przodkom jak i w starożytnych Indiach, Chinach i Tybecie

Układ Endo-Kanabinoidowy cz.2

Ewolucja endokanabinoidów; Kanabinoidy, homeostatycznymi regulatorami; Fizjologiczna charakterystyka żyjącego systemu

Preparaty konopne były używane w medycynie od tysiącleci na dolegliwości takie jak: epilepsja, migrenowe bóle głowy, bóle menstruacyjne, porody itd. Jakkolwiek, stosunkowo nowym jest odkrycie i zidentyfikowanie aktywnych komponentów a także proces poznawania mechanizmu ich działania w organiźmie. Podczas gdy delta-9-tetrahydrokanabinol (THC) został po raz pierwszy zsyntetyzowany przez Mechoulam'a w 1967 roku (1), pierwszy receptor kanabinoidowy zlokalizowany w mózgu został odkryty (2) i sklonowany (3) dopiero w 1990 roku. Od tamtej pory odkrycia w tej dziedzinie poszły znacznie o przodu. Odkrycie kanabinoidowego receptora w komórce skłoniło badaczy do poszukiwania wewnętrznych składników (endogennych ligand) które aktywują receptor, ponieważ wydawało się niemożliwym, iż receptory takie zostały wytworzone tylko po to by człowiek mógł spożywać konopie. W 1992 roku odkryta została anamidyna (4). Ten lipidowy metabolit był pierwszą ligandą we wciąż rozszerzającej się klasie molekuł zwanych – endokanabinoidami (wewnętrzne marihuano- podobne składniki). Synteza endokanabinoidów, ich degradacja, transport oraz sieć receptorów wspólnie tworzą układ endokanabinoidowy.

Szeroki terapeutyczny potencjał który może wynikać z właściwej manipulacji układem endokanabinoidowym, dopiero zaczyna być rozumiany (5,6). W rzeczy samej, większość farmaceutycznych firm i uniwersyteckich badaczy na całym świecie, zaangażowanych jest obecnie w badania nad endokanabinoidami (7). Wysiłki ich skupione są na tym by poznać jak funkcjonuje układ endokanabinoidowy, oraz jak nim manipulować by zwiększyć bądź też zmniejszyć jego aktywność, w zależności od choroby lub kondycji która brana jest pod uwagę. Brytyjska firma GW Pharmaceutical stworzyła i przetestowała linię produktów opartych o ekstrakt roślinny, które są poddawane klinicznym próbom w Wielkiej Brytanii i Kanadzie (Cool. Rezultaty były na tyle pozytywne, iż firma Bayer AG zdecydowała się zainwestować 25 milionów dolarów w system dystrybucji produktu firmy GW – Sativex.

Ewolucja endokanabinoidów

Układ kanabinoidowy wydaję się być dosyć „sędziwy” (9,10), niektóre z jego składników można datować około 600 milionów lat wstecz kiedy to powstawały pierwsze organizmy wielokomórkowe. Początki współczesnego układu kanabinoidowego znajdowane są u mięczaków (11) i stułbi (12). W miarę postępów ewolucyjnych, rola jaką pełni układ kanabinoidowy w życiu zwierząt stopniowo się zwiększała. Obecnie wiadomo już, iż system ten utrzymuje organizm w stanie homeostazy u wszystkich zwierząt, nie zależnie od stopnia ich rozwoju. Wewnątrz komórek, kanabinoidy kontrolują podstawowe procesy metaboliczne, takie jak: metabolizm glukozy (13).

Kanabinoidy regulują również komunikację międzykomórkową, zwłaszcza w układzie odpornościowym (14) i nerwowym (15). Generalnie kanabinoidy modulują i regulują tkanki, organy oraz wszystkie układy organizmu, włączając w to: układ krążenia (16), trawienny (12), endokrynowy (17), wydalniczy (18,19), odpornościowy (14), mięśniowo-szkieletowy (20), nerwowy (15), rozrodczy (15) oraz układ oddechowy (21). Efekty kanabinoidów na świadomość nie są jeszcze do końca zrozumiane, ale dobrze znane palaczom marihuany. Efekty te, również posiadają terapeutyczne możliwości (22).

Kanabinoidy, homeostatycznymi regulatorami.

Homeostatyczne właściwości kanabinoidów w tak wielu fizjologicznych strukturach i procesach jest podstawą do hipotezy, iż układ endokanabinoidowy jest naturalnie wyewoluowanym systemem redukcji zagrożeń. Endokanabinoidy poprzez delikatne „dostrajanie” chronią i regulują dynamikę biochemicznych procesów w zakresie wymaganym do zdrowego biologicznego funkcjonowania. Sam układ endokanbinoidowy wydaje się być odpowiedzialny za regulowanie funkcji w zależności od potrzeb w górę bądź w dół. Jak szczegółowo opiszę to w dalszych częściach, poziom endokanabinoidów zwiększa się naturalnie w przypadku uszkodzeń głowy i udaru (23), jak również zwiększa się odpowiedź receptorów kanabinoidowych w przypadku uszkodzeń nerwów i związanym z tym bólem (24). Jednakże faktem niezwykle znamiennym jest to, iż liczba receptorów kanabinoidowych jest redukowana w przypadku wystąpienia zwiększonej tolerancji na kanabinoidy (25). (czyt. w przypadku dłuższego przyjmowania. Co na poziomie fizjologicznym wskazuje nam na brak właściwości uzależniających)

Fizjologiczna charakterystyka żyjącego systemu

Aby zilustrować wielopoziomowe biochemiczne balansowanie wykonywane przez kanabinoidy, przedstawię poniżej różne aktywności endo- i egzo- kanabinoidów. Aby w pełni docenić rolę jaką one odgrywają, postaram się jasno i w skrócie opisać biologię komórki. Każde życie uzależnione jest od zachowania dynamicznej organizacji poprzez dostarczanie odpowiedniej ilości środków odżywczych i usuwania odpadów. Im bardziej skomplikowany organizm, tym potrzebuje bardziej kompleksowej organizacji aby spełnić wszelkie niezbędne procesy i zachować przepływ sił witalnych. Koordynacja wymaga komunikacji. Komórki komunikują się pomiędzy sobą poprzez tysiąc różnych (ale specyficznych) receptorów na ich powierzchni. Każdy z tych tysięcy receptorów odpowiada tylko na jedną specyficzną molekułę (ligandę) – których również są tysiące – wiążąca się do powierzchni receptora. Receptor który związał ligandę, zapoczątkowuje biochemiczne zmiany w komórce. W odpowiedzi na takie sygnały regulacyjne na błonie komórkowej, biochemiczna regulacja wewnątrz komórki zachodzi na wielu różnych poziomach począwszy od ekspresji genów, poprzez poziom aktywności enzymów i wiele innych procesów poza jądrem komórkowym. Ostatecznie zmiany te poprzez kompleks biochemicznych procesów, pozwalają komórce na podziały i przeprowadzanie wielu wyspecjalizowanych zadań, przejść w stan spoczynku lub umrzeć. Każda z tych aktywności komórkowej bez odpowiedniej kontroli, może skutkować chorobą.

...cdn...

Literatura:
[size=x-small]1. Mechoulam R, Gaoni Y: The absolute configuration of delta-1-tetrahydrocannabinol, the major active constituent of hashish.Tetrahedron Lett 1967, 12:1109-1111.

2. Herkenham M, Lynn AB, Little MD, Johnson MR, Melvin LS, de Costa BR, Rice KC: Cannabinoid receptor localization in brain.Proc Natl Acad Sci U S A 1990, 87:1932-1936.

3. Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI: Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA.Nature 1990, 346:561-564.

4. Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, Gibson D, Mandelbaum A, Etinger A, Mechoulam R: Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor.Science 1992, 258:1946-1949.

5. Di M, Bisogno T, De Petrocellis L: Endocannabinoids: new targets for drug development.Curr Pharm Des 2000, 6:1361-1380.

6. Cravatt BF, Lichtman AH: Fatty acid amide hydrolase: an emerging therapeutic targetin the endocannabinoid system.Curr Opin Chem Biol 2003, 7:469-475.

7. Baker D, Pryce G, Giovannoni G, Thompson AJ: The therapeutic potential of cannabis.Lancet Neurol 2003, 2:291-298.

8. Cannabis-Based Medicines – GW Pharmaceuticals: High CBD, High THC, Medicinal Cannabis – GW Pharmaceuticals, THC:CBDDrugs R D 2003, 4:306-309.

9. Elphick MR, Satou Y, Satoh N: The invertebrate ancestry of endocannabinoid signalling: an orthologue of vertebrate cannabinoid receptors in the urochordate Ciona intestinalis.Gene 2003, 302:95-101.

10. Elphick MR, Egertova M: The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling.Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2001, 356:381-408.

11. Sepe N, De Petrocellis L, Montanaro F, Cimino G, Di Marzo V: Bioactive long chain N-acylethanolamines in five species of edible bivalve molluscs. Possible implications for mollusc physiology and sea food industry.Biochim Biophys Acta 1998, 1389:101-111.

12 De Petrocellis L, Melck D, Bisogno T, Milone A, Di Marzo V: Finding of the endocannabinoid signalling system in Hydra, a very primitive organism: possible role in the feeding response.Neuroscience 1999, 92:377-387.

13. Guzman M, Sanchez C: Effects of cannabinoids on energy metabolism.Life Sci 1999, 65:657-664.

14. Guzman M, Sanchez C: Effects of cannabinoids on energy metabolism.Life Sci 1999, 65:657-664.

15. Ralevic V: Cannabinoid modulation of peripheral autonomic and sensory neurotransmission.Eur J Pharmacol 2003, 472:1-21.

16. Hiley CR, Ford WR: Endocannabinoids as mediators in the heart: a potential target for therapy of remodelling after myocardial infarction?Br J Pharmacol 2003, 138:1183-1184.

17. Brown TT, Dobs AS: Endocrine effects of marijuana.J Clin Pharmacol 2002, 42:90S-96S.

18. Pinto L, Izzo AA, Cascio MG, Bisogno T, Hospodar-Scott K, Brown DR, Mascolo N, Di Marzo V, Capasso F: Endocannabinoids as physiological regulators of colonic propulsion in mice.Gastroenterology 2002, 123:227-234.

19. Dmitrieva N, Berkley KJ: Contrasting effects of WIN 55212-2 on motility of the rat bladder and uterus.J Neurosci 2002, 22:7147-7153.

20. Grotenhermen F, Muller-Vahl K: IACM 2nd Conference on Cannabinoids in Medicine.Expert Opin Pharmacother 2003, 4:2367-2371.

21. Calignano A, Katona I, Desarnaud F, Giuffrida A, La Rana G, Mackie K, Freund TF, Piomelli D: Bidirectional control of airway responsiveness by endogenous cannabinoids.Nature 2000, 408:96-101.

22. Rottanburg D, Robins AH, Ben-Arie O, Teggin A, Elk R: Cannabis-associated psychosis with hypomanic features.Lancet 1982, 2:1364-1366.

23. Nagayama T, Sinor AD, Simon RP, Chen J, Graham SH, Jin K, Greenberg DA: Cannabinoids and neuroprotection in global and focal cerebral ischemia and in neuronal cultures.J Neurosci 1999, 19:2987-2995.

24. Lim G, Sung B, Ji RR, Mao J: Upregulation of spinal cannabinoid-1-receptors following nerve injury enhances the effects of Win 55,212-2 on neuropathic pain behaviors in rats.Pain 2003, 105:275-283.

25. Caberlotto L, Rimondini R, Hansson A, Eriksson S, Heilig M: Corticotropin-Releasing Hormone (CRH) mRNA Expression in Rat Central Amygdala in Cannabinoid Tolerance and Withdrawal: Evidence for an Allostatic Shift?Neuropsychopharmacology 2003.[/size]

Układ Endo- Kanabinoidowy cz. 3

Kanabinoidy i niedoczynności mózgu, Kanabinoidy i zdrowy mózg, Stwardnienie rozsiane

Kanabinoidy i niedoczynności mózgu

Począwszy od tego, iż działanie konopi na mózg jest szeroko znane a to ze względu na jej rekreacyjne używanie. System nerwowy posłuży mi jako punkt wyjścia do przyjrzenia się aktywności kanabinoidów oraz jako przykład naturalnego biologicznego systemu redukcji zagrożeń. Liczba stanów chorobowych związanych z systemem nerwowym, ukazuje jako potencjalne cele do terapii opartych o kanabinoidy, całkiem szeroki wachlarz jednostek chorobowych (1). Postaram się przestawić regulatorowe efekty kanabinoidów w przypadku: udaru (2), choroby Parkinson'a (3), pląsawicy Huntington'a (4), choroby Alzheimer'a (5), glejaka (6), stwardnienia rozsianego (6), padaczki (7) oraz bólu (8,9).
Kanabinoidy i zdrowy mózg
U zdrowego osobnika, kanabinoidy odgrywają bezpośrednią rolę jako neuroprzekaźniki w wielu typach komórek nerwowych. Wykazują one niezwykłe właściwości przekaźników wstecznych, w których to kanabinoidowe neuroprzekaźniki przemieszczają się do tyłu poprzez nerw by zainicjować wyładowanie presynaptyczne (10). Funkcja ta zasadniczo reguluje czułość komórki nerwowej poprzez aktywowanie mechanizmu wspomagania, który to zapobiega nadmiernej aktywności nerwu. Niektóre komórki nerwowe umierają gdy są nadmiernie stymulowane przez niektóre neuroprzekaźniki (eksytoksyny) np. glutaminian.Kanbinoidy redukują poziom symulacji i chronią nerwy przed tym rodzajem śmierci komórkowej (11,12). W dodatku do ich roli zmniejszania efektu neurotrasmisji, kanabinoidy odgrywają rolę w redukowaniu tego typu śmierci komórkowej (biologiczna redukcja szkodliwości) poprzez regulację roli interleukiny- 1 (IL-1, zapalna cytokina) i receptora antagonisty IL-1 (IL-1ra) (13). Na przykład wykazano, iż kanabinoidy modulują wydzielanie IL-1ra, chroniąc tym samym przed śmiercią komórkową związaną z IL-1 (14).
Rola kanabinoidów w neurologicznym zdrowiu i chorobie wykracza znacznie dalej, niż tylko przeciwdziałanie śmierci komórkowej i regulacji neuronalnej zmienności. Receptory kanabinoidowe są funkcjonalnie powiązane z fibroblastycznym receptorem czynnika wzrostu (FGF). Receptor FGF aktywuje katabolizm lipidów poprzez diacyloglicelor (DAG), lipazę która powoduje hydrolizę DAG do dwóch cząsteczek (2AG) (15). 2AG jest endokanabinoidem niezmiernie ważnym przy wzroście i specjalizacji aksonów (16). Funkcja ta jest niezmiernie ważna dla nerwów, w unerwianiu ich docelowych tkanek. Możliwość do kontrolowania tych fundamentalnych neurologicznych aktywności w powiązaniu z anty-zapalnymi właściwościami kanabinoidów, przynosi niezwykle ważne regeneracyjne korzyści zdrowotne dla ludzi cierpiących z powodu neurologicznych uszkodzeń, które mają miejsce podczas udaru i urazów (2).

Stwardnienie rozsiane

Badania zarówno nad zwierzętami jak i ludźmi, dostarczają mocnych dowodów o terapeutycznym potencjale kanabinoidów w przynoszeniu ulgi w wielu neurologicznych chorobach (17). Używanie kanabinoidów w terapii ludzi dotkniętych stwardnieniem rozsianym, jest doskonałym przykładem wagi znaczenia „medycznej marihuany” jako środka redukcji szkodliwości (18). Stwardnienie rozsiane jest neurodegeneracyjną chorobą w której system odpornościowy atakuje komponenty układu nerwowego. Aksony wielu neuronów centralnego układu nerwowego otoczone są przez osłonę mielinową która działa mniej więcej tak jak izolacja dookoła kabla. Stwardnienie rozsiane powiązane jest z degradacją osłony mielinowej, która prowadzi do utraty przez komórki nerwowe swojej funkcji a w następstwie do śmierci komórkowej, która odpowiedzialna jest za objawy chorobowe.
Terapie oparte o konopie dostarczają symptomatycznych i prawdziwie terapeutycznych efektów. Z jednej strony kanabinoidy pomagają zredukować spazmy mięśniowe wynikające z tej choroby (19). Jednakże, zaangażowanie układu kanabinoidowego w etiologię stwardnienia rozsianego sięga znacznie głębiej. Stwardnienie rozsiane w rzeczywistości jest chorobą autoimmunologiczną. Aby w pełni docenić wagę kanabinoidów w mechanizmie terapii stwardnienia rozsianego (20), potrzebne będzie krótkie wprowadzenie do immunologii.

Literatura:
[size=x-small]Croxford JL: Therapeutic potential of cannabinoids in CNS disease. CNS Drugs 2003, 17:179-202.
Nagayama T, Sinor AD, Simon RP, Chen J, Graham SH, Jin K, Greenberg DA: Cannabinoids and neuroprotection in global and focal cerebral ischemia and in neuronal cultures.J Neurosci 1999, 19:2987-2995.
Sieradzan KA, Fox SH, Hill M, Dick JP, Crossman AR, Brotchie JM: Cannabinoids reduce levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease: a pilot study.Neurology 2001, 57:2108-2111.
Lastres-Becker I, de Miguel R, De Petrocellis L, Makriyannis A, Di Marzo V, Fernandez-Ruiz J: Compounds acting at the endocannabinoid and/or endovanilloid systems reduce hyperkinesia in a rat model of Huntington's disease.J Neurochem 2003, 84:1097-1109.
Milton NG: Anandamide and noladin ether prevent neurotoxicity of the human amyloid-beta peptide.Neurosci Lett 2002, 332:127-130.
Pryce G, Ahmed Z, Hankey DJ, Jackson SJ, Croxford JL, Pocock JM, Ledent C, Petzold A, Thompson AJ, Giovannoni G, Cuzner ML, Baker D: Cannabinoids inhibit neurodegeneration in models of multiple sclerosis.Brain 2003.
Wallace MJ, Blair RE, Falenski KW, Martin BR, DeLorenzo RJ: The endogenous cannabinoid system regulates seizure frequency and duration in a model of temporal lobe epilepsy.J Pharmacol Exp Ther 2003.
Iversen L: Cannabis and the brain.Brain 2003, 126:1252-1270.
Ware MA, Gamsa A, Persson J, Fitzcharles MA: Cannabis for chronic pain: case series and implications for clinicians.Pain Res Manag 2002, 7:95-99.
Wilson RI, Nicoll RA: Endogenous cannabinoids mediate retrograde signalling at hippocampal synapses.Nature 2001, 410:588-592.
Nadler V, Mechoulam R, Sokolovsky M: The non-psychotropic cannabinoid (+)-(3S,4S)-7-hydroxy-delta 6- tetrahydrocannabinol 1,1-dimethylheptyl (HU-211) attenuates N-methyl-D-aspartate receptor-mediated neurotoxicity in primary cultures of rat forebrain.Neurosci Lett 1993, 162:43-45.
Hampson AJ, Grimaldi M, Axelrod J, Wink D: Cannabidiol and (-)Delta9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants.Proc Natl Acad Sci U S A 1998, 95:8268-8273.
Patel HC, Boutin H, Allan SM: Interleukin-1 in the brain: mechanisms of action in acute neurodegeneration.Ann N Y Acad Sci 2003, 992:39-47.
Molina-Holgado F, Pinteaux E, Moore JD, Molina-Holgado E, Guaza C, Gibson RM, Rothwell NJ: Endogenous interleukin-1 receptor antagonist mediates anti-inflammatory and neuroprotective actions of cannabinoids in neurons and glia.J Neurosci 2003, 23:6470-6474.
Sugiura T, Kondo S, Sukagawa A, Nakane S, Shinoda A, Itoh K, Yamashita A, Waku K: 2-Arachidonoylglycerol: a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain.Biochem Biophys Res Commun 1995, 215:89-97.
Williams EJ, Walsh FS, Doherty P: The FGF receptor uses the endocannabinoid signaling system to couple to an axonal growth response.J Cell Biol 2003, 160:481-486.
Glass M: The role of cannabinoids in neurodegenerative diseases.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2001, 25:743-765.
Page SA, Verhoef MJ, Stebbins RA, Metz LM, Levy JC: Cannabis use as described by people with multiple sclerosis.Can J Neurol Sci 2003, 30:201-205.
Baker D, Pryce G, Croxford JL, Brown P, Pertwee RG, Huffman JW, Layward L: Cannabinoids control spasticity and tremor in a multiple sclerosis model.Nature 2000, 404:84-87.
Baker D, Pryce G: The therapeutic potential of cannabis in multiple sclerosis.Expert Opin Investig Drugs 2003, 12:561-567.[/size]

Układ Endo- Kanabinoidowy cz. 4

Kanabinoidy i układ immunologiczny, Immunologiczna odpowiedź Th1, Kanabinoidy i choroby auto-immunologiczne...

Kanabinoidy i układ immunologiczny

Rolą układu odpornościowego mówiąc w skrócie, jest chronienie nas przed atakami z zewnątrz. Jednakże patrząc na to bardziej szczegółowo okazuje się, iż biologiczną funkcją układu immunologicznego jest modulowanie życia, śmierci oraz rozróżniania się komórek, tylko w jednym celu - chronieniu nas. Układ odpornościowy wypełnia te zadania częściowo poprzez balansowanie dwóch wzajemnie przeciwstawnych „szlaków”, nazywanych odpowiednio jako odpowiedź „Th1” i „Th2”. Immunologiczna odpowiedź „Th1” jest niezwykle ważna w zwalczaniu infekcji spowodowanych przez specyficzne czynniki chorobowe (1). Funkcja ta jest hamowana przez kanabinoidy. Jednakże pamiętać należy, iż kanabinoidy są ważnym homeostatycznym regulatorem układu odpornościowego. Podczas gdy często klasyfikowane są one jako inhibitory odpornościowe, kanabinoidy właściwie są promotorami odpowiedzi Th2, hamując w tym samym czasie odpowiedź Th1. Dlatego też należy uznać, iż kanabinoidy są regulatorem układu immunologicznego. Specyficzny receptor kanabinoidowy (Cb2) znajdowany jest w większości komórek układu odpornościowego (2).

Immunologiczna odpowiedź Th1

Szlak Th1 jest pro-zapalnym i funkcjonuje poprzez indukcję defensywnej produkcji wolnych rodników, które są niezbędne do zwalczania patogenów. W związku z tym stosowanie kanabinoidów powinno być unikane gdy potrzebny jest szlak Th1 do zwalczenia choroby (3). Produkcja wolnych rodników, zapalenie i komórkowo powiązana odpowiedź immunologiczna jest charakterystyczna w odpowiedzi Th1. Zwalczanie infekcyjnych organizmów lub zainfekowanych komórek poprzez immunologiczną odpowiedź Th1 skutkuje tym, iż zdrowe komórki znajdujące się w sąsiedztwie, również narażone są na działanie wolnych rodników. To tak jakby wystawić je na działanie promieniowania. W związku z immunologiczną odpowiedzią Th1, występują również równoległe uszkodzenia zdrowych komórek

Kanabinoidy i choroby auto-immunologiczne powiązane ze szlakiem Th1

W kontraście do odpowiedzi immunologicznej Th1, odpowiedź Th2 stanowi humoralne ramię systemu odpornościowego. Spowalnia ono odpowiedź Th1 i charakteryzuje się produkcją przeciwciał i jest typowo anty-zapalny. Idealnie obydwa szlaki (Th1 i Th2) powinny funkcjonować w doskonałej równowadze, aby sprostać potrzebom przetrwania organizmu w środowisku. Jednakże w rzeczywistości wiele auto-immunologicznych chorób oraz chorób związanych z wiekiem, charakteryzuje się nadmierną odpowiedzią Th1. Do zniszczenia tkanek włącznie. Stwardnienie rozsiane, artretyzm, choroba Crohn'a, Alzheimer, Parkinson i cukrzyca – wszystkie te choroby mieszczą się w tej kategorii.

Terapeutyczny wpływ kanabinoidów na te choroby jest olbrzymi. Na przykład, gdy wywołano u gryzoni chorobę zbieżną ze stwardnieniem rozsiany u ludzi i potraktowano je kanabinoidami, rezultaty przekroczyły najśmielsze oczekiwania(4). W grupie kontrolnej, zwierzęta którym nie podawano THC - 98% śmiertelności. W kontraście do grupy której podawano THC i gdzie przeżyło ponad 95% zwierząt. Miały one tylko lekkie symptomy po wywołaniu choroby, bądź też nie miały ich wcale.

Działanie kanabinoidów – dwu- fazowa odpowiedź

Ten krótki wstęp do bioligii komórki, neurologii i immunologii dostarcza biologiczną platformę do rozważań jak kanabinoidy mogą zwalczać szereg jednostek chorobowych. Należy mieć na uwadze to, iż jest to rola ogólnego homeostatycznego regulatora, za dużo lub za mało aktywności kanabinoidowej może być szkodliwe. Poziomy kanabinoidów lub zasięg koncentracji jest różny i zależny od genetyki organizmu, rodzaju komórki branej pod uwagę, zdrowia i środowiska. Należy zachować ostrożność przeglądając literaturę naukową dotyczącą kanabinoidów i ich efektów. Kanabinoidy często wykazują dwu-fazową odpowiedź (5). Niska dawka kanabinoidów może stymulować immunologiczną odpowiedź Th2, podczas gdy zbyt duża może ją hamować i przenieść balans aktywności na odpowiedź Th1. Z perspektywy redukcji szkodliwość, obserwacje te ukazują niezwykle ważną zależność od dawki, choroby, stanu i indywidualnej tolerancji na terapię kanabinoidami (6).

Użycie kanabinoidów w terapii choroby Parkinson'a jest doskonałym przykładem ukazującym, że zarówno niedobór jak i nadmiar kanabinoidów może być problematyczny. Choroba Parkinson'a wynika z utraty neuronów produkujących L-dopaminę (L-dopa). W zwierzęcym modelu tej choroby, komórki produkujące L-dopaminę zabijane są przez 6-hydroksy dopaminę. Potraktowane nią szczury zaczynają wykazywać objawy chorobowe, które mogą być stłumione przez egzo- i endo- kanabinoidy (7). Standardowa terapia w chorobie Parkinson'a polega na zastępczym podawaniu L-dopaminy. Na nieszczęście, terapia ta często skutkuje dyskinezją (abnormalnymi niekontrolowanymi ruchami). Obecne kliniczne próby pokazały iż terapia kanabinoidami redukuje pobór kwasu GABA i uwalnia od dyskinezji wywoływanej L-dopaminą (Cool, jak również rotacji powodowanej L-dopaminą u szczurów, poddanych jej działaniu(9).

Literatura:
[size=x-small] Klein TW, Newton CA, Nakachi N, Friedman H: Delta 9-tetrahydrocannabinol treatment suppresses immunity and early IFN-gamma, IL-12, and IL-12 receptor beta 2 responses to Legionella pneumophila infection. J Immunol 2000, 164:6461-6466.
Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M: Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids.Nature 1993, 365:61-65.
Munckhof WJ, Konstantinos A, Wamsley M, Mortlock M, Gilpin C: A cluster of tuberculosis associated with use of a marijuana water pipe.Int J Tuberc Lung Dis 2003, 7:860-865.
Lyman WD, Sonett JR, Brosnan CF, Elkin R, Bornstein MB: Delta 9-tetrahydrocannabinol: a novel treatment for experimental autoimmune encephalomyelitis.J Neuroimmunol 1989, 23:73-81.
Berdyshev EV, Boichot E, Germain N, Allain N, Anger JP, Lagente V: Influence of fatty acid ethanolamides and delta9-tetrahydrocannabinol on cytokine and arachidonate release by mononuclear cells. Eur J Pharmacol 1997, 330:231-240.
Melamede RJ: Indications for Cannabinoids: Autoimmune Diseases.
Gubellini P, Picconi B, Bari M, Battista N, Calabresi P, Centonze D, Bernardi G, Finazzi-Agro A, Maccarrone M: Experimental parkinsonism alters endocannabinoid degradation: implications for striatal glutamatergic transmission.J Neurosci 2002, 22:6900-6907.
Sieradzan KA, Fox SH, Hill M, Dick JP, Crossman AR, Brotchie JM: Cannabinoids reduce levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease: a pilot study.Neurology 2001, 57:2108-2111.
Gilgun-Sherki Y, Melamed E, Mechoulam R, Offen D: The CB1 Cannabinoid Receptor Agonist, HU-210, Reduces Levodopa-Induced Rotations in 6-Hydroxydopamine-Lesioned Rats.Pharmacol Toxicol 2003, 93:66-70.[/size]

Układ Endo- Kanabinoidowy cz. 5

Kanabinoidy i rak; Pląsawica Huntingtona; Kanabinoidy i ból; Kanabinoidy i stres; Kanabinoidy i schizofrenia

Kanabinoidy i rak

Prawdopodobnie największy potencjał redukcji szkodliwości kanabinoidów wynika z ich zastosowania u pacjentów chorych na raka. Wielu ludzi jest świadomych ant-wymiotnych i stymulujących apetyt właściwości kanabinoidów (1). W obszernych badaniach które były publikowane pomiędzy 1975 a 1997 rokiem na populacji 1366 pacjentów, którym podawano konopie (2), aż 90% z nich preferowało kanabinoidy jako lekarstwo anty- wymiotne. Poza tym preferowane były „efekty uboczne” wynikające z zażywania konopi – uspokojenie i euforia.

Właściwości zabijania rakowych komórek (3) i znoszące ból, są już mniej znane opinii publicznej. Kanabinioidy okazały się niezwykle skuteczne jako środki chemio- terapeutyczne (4). Szereg różnego typu komórek rakowych było zabijanych przez kanabinoidy, zarówno na hodowlach jak i u żywych zwierząt. Na przykład kanabinoidy zabijają róznego rodzaju komórki rakowe układu limfatycznego (5), raka skóry (6), raka mózgu (7), raka piersi i prostaty (Cool, raka tarczycy (9). Od 2002 roku kanabinoidy są używane w klinicznych badaniach w Hiszpanii, w zwalczaniu raka mózgu (10).

Pląsawica Huntingtona

Pląsawica Huntington'a jest dziedziczną zwyrodnieniową chorobą mózgu, objawiającą się zaburzeniami ruchowymi i demencją, powstającymi w wyniku patologicznych zmian w korze mózgowej a w szczególności w części mózgu, zwanej prążkowie. Na chwilę obecną nie ma konwencjonalnych terapii uwalniających od objawów P.H. lub opóźniających jej postęp.

Najnowsze przedkliniczne dane wskazują, iż kanabinoidy mogą posiadać potencjał wpływania na postęp choroby i innych podobnych neurodegeneracyjnych zaburzeń (11,12).

Konkretne, doświadczalne dane opublikowane w 2011 roku w Journal of Neuroscience Researchdonosiły, iż łączona administracja roślinnych kanabinoidów THC i CBD dostarczyła ochrony nerwom w szczurzym modelu tej choroby. Autorzy tych badań zeznają co następuje: „Nasze dane wykazują, iż łączne podawanie roślinnych wyciągów z THC i CBD chroniło komórki nerwowe prążkowia przed toksycznością”. Co ciekawsze podawanie syntetycznych antagonistów kanabinoidów nie przynosiło podobnych korzystnych efektów.(13)

Kanabinoidy i ból

Jedną z dziedzin współczesnych badań naukowych która przyciąga uwagę opinii społecznej, jest potencjał kanabinoidów do znoszenia bólu, zarówno u pacjentów cierpiących na raka (14) i tych z innymi przypadłościami (15). Lekarstwa oparte na ekstraktach z konopi wykazały pozytywne właściwości przeciwbólowe (16). Obecnie, istotna rola kanabinoidów w krążeniu bólu została odkryta: endokanabinoid AEA został zidentyfikowany jako naturalna liganda dla receptorów waniloidowch (17). Receptory te ze względu na swoje fizjologiczne funkcje, są podstawowym celem w zwalczaniu bólu (18). Wydaje się, iż kanabinoidy funkcjonują na tym samym szlaku co i opioidy (19) a efekt ich działania aktywny jest na poziomie rdzenia kręgowego i mózgu (20). Jednakże, mogą one również oddziaływać miejscowo (21). Ze względu na udowodnione właściwości przeciwbólowe Anglia (22) i Kanada (23), używają preparatów konopnych przepisywanych pacjentom z różnego rodzajami dolegliwościami. Próby z udziałem ludzi udowodniły, iż podawanie kanabinoidów dramatycznie obniża używanie opioidów i przynosi uwolnienie od bólu w sytuacjach gdzie wiele innych leków zawiodło (24). Podkreślę to jeszcze raz, natura (Bóg) wyselekcjonowała kanabinoidy by zmniejszać szkodliwość.

Kanabinoidy i stres

Stres i nagroda są skomplikowanymi składnikami uzależnienia. Jak powtarzające się używanie THC wpływa na te stany? Najnowsze badania przeegzaminowały te pytanie poprzez mierzenie utylizacji glukozy w różnych częściach mózgu w trakcie powtarzającego się podawania THC (25). Po 7 i 21 dniach podawania THC, nie skutkowało ono w redukcji utylizacji glukozy w wielu regionach mózgu, które zazwyczaj jest odnotowywane po pojedynczym podaniu dawki THC (czyli w warstwie korowej, we wzgórzu i w obszarze podstawy zwojów). W kontraście, utylizacja glukozy w innych obszarach mózgu pozostała niezmieniona (w jądrze półleżącym, podwzgórzu, ciałku migdałowatym, części hipokampu). W ten sposób wpływ THC na temperaturę ciała i aktywność ruchową zanika po wielokrotnej administracji THC na te obszary, udział w wielu wyższych funkcjach mózgu pozostaje wrażliwy na THC. Ta różna adaptacja do podawania THC jest zgodna z jego niskim potencjałem uzależniającym. Najlepszym dowodem ukazującym brak uzależniającej odpowiedzi jest fakt, iż większość ludzi która używała zaprzestaje jej używania i robi to bez żadnego wysiłku.

Właściwości kanabinoidów do uwalniania od stresu są ważnym aspektem ich farmakologicznych właściwości. Interesującym mechanizmem poprzez który kanabinoidy uwalniają od stresu zachodzi poprzez ich działanie na pamięć. Kanabinoidy kontrolują umarzanie bolesnych wspomnień (26). Co za błogosławieństwo dla tych cierpiących na osłabiające lub zagrażające życiu choroby: kanabinoidy mogą im pomóc zapomnieć o ich nieszczęściu.

Niezależnie od bezpośrednich właściwości uzależniających, bądź też nie uzależniających kanabinoidów, postaram się trochę dokładniej przybliżyć kanabinoidowo – opioidowe zależności. Obydwie klasy tych związków funkcjonują poprzez biochemiczne ścieżki, które są regulowane poprzez specyficzne interakcje pomiędzy receptorami i ligandami. Jakkolwiek wydaje się, iż istnieje „skrzyżowanie” obydwu szlaków, nie zostało ono dokładnie zbadane (27). Na przykład myszy ze „znokautowanym” receptorem CB1 nie wykazują odpowiedzi na aktywność CB1 kanabinoidów i wykazują zredukowane efekty uzależniające na opiaty (28). Podobnie szczury w doświadczeniu Lewis'a wykazywały zwiększoną wrażliwość na samo-administrację morfiny po kuracji syntetycznym kanabinoidem CP55040 (29). Egzaminowanie powiązania kanabinoidowo – opioidowego w przypadku chronicznej administracji morfiny, wykazuje właściwości zmniejszające aktywność kanabinoidowych receptorów wraz ze znaczącą redukcją 2AG (30). Rezultaty ukazują zarówno pozytywne jak i negatywne powiązania pomiędzy układem endo- kanabinoidowym i układem opioidowym. Sugerują one również to, iż kanabinoidy mogą być pomocne w redukcji symptomów odstawienia opiatów (31).

Możliwość, iż kanabinoidy mogą posłużyć jako środek redukujący uzależnienie została wykazana u szczurów, gdzie syntetyczny kanabinoid Win 55-212,2 redukował dożylną samo-administrację kokainy (32). Najnowsze badania wykazały również, iż THC może ułatwiać rzucenie nałogu nikotynowego u myszy (33) i hamować preferencje alkoholowe w mysim modelu alkoholizmu (34).

Kanabinoidy i schizofrenia

Najnowsze, niezwykle ważne badania De Marchi i wsp. (35), przeegzaminowały poziom edno-kanabinoidów u zdrowych ochotników i porównano je z pacjentami chorymi na schizofrenię, zarówno przed jak i po skutecznej terapii anty-psychotycznej. Pacjenci cierpiący na ciężką schizofrenię mieli znacząco wyższy poziom anandamidy we krwi, niż zdrowi osobnicy lub pacjenci z kliniczną reemisją choroby. Czy możliwym jest, iż te podwyższone poziomy kanabinoidu odpowiedzialne są za objawy chorobowe? I co może je powodować? Kanabinoidy działają homeostatycznie w całym biologicznym świecie. Prawdopodobne zaangażowanie systemu immunologicznego w schizofrenii było podejrzewane od dłuższego czasu. Wskazywały na to immunologiczne parametry. Na przykład zauważono, iż istnieje odwrotna korelacja pomiędzy schizofrenią i reumatycznym artretyzmem; nikt nie choruje na obie choroby jednocześnie (36). Interesującym jest, iż schizofrenia została powiązana z infekcją Toxoplasma gonodiii kontaktem z kotami (36). Toxoplasma gonodiiinfekuje neurony mózgowe i najlepiej jest kontrolowana przez pro-zapalną odpowiedź układu odpornościowego. Endo- knabinoidy modulują pro-zapalną odpowiedź Th1 poprzez zwiększenie ant-zapalnej odpowiedzi Th2. Z tego powodu możliwym jest, iż niektórzy ludzie będą odpowiadać na infekcję Toxoplasma gonodii, nadmierną produkcją endo- kanabinoidów i cierpieć na powiązane z tym abnormalne stany umysłu.

Literatura;
[size=x-small] Mechoulam R, Hanu L: The cannabinoids: an overview. Therapeutic implications in vomiting and nausea after cancer chemotherapy, in appetite promotion, in multiple sclerosis and in neuroprotection.Pain Res Manag 2001, 6:67-73.
Tramer MR, Carroll D, Campbell FA, Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ: Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. BMJ 2001, 323:16-21.
Guzman M, Sanchez C, Galve-Roperh I: Cannabinoids and cell fate.Pharmacol Ther 2002, 95:175-184.
Parolaro D, Massi P, Rubino T, Monti E: Endocannabinoids in the immune system and cancer.Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2002, 66:319-332.
McKallip RJ, Lombard C, Fisher M, Martin BR, Ryu S, Grant S, Nagarkatti PS, Nagarkatti M: Targeting CB2 cannabinoid receptors as a novel therapy to treat malignant lymphoblastic disease.Blood 2002, 100:627-634.
Casanova ML, Blazquez C, Martinez-Palacio J, Villanueva C, Fernandez-Acenero MJ, Huffman JW, Jorcano JL, Guzman M: Inhibition of skin tumor growth and angiogenesis in vivo by activation of cannabinoid receptors.J Clin Invest 2003, 111:43-50.
Sanchez C, Galve-Roperh I, Canova C, Brachet P, Guzman M: Delta9-tetrahydrocannabinol induces apoptosis in C6 glioma cells.FEBS Lett 1998, 436:6-10.
Melck D, De Petrocellis L, Orlando P, Bisogno T, Laezza C, Bifulco M, Di Marzo V: Suppression of nerve growth factor Trk receptors and prolactin receptors by endocannabinoids leads to inhibition of human breast and prostate cancer cell proliferation.Endocrinology 2000, 141:118-126.
Portella G, Laezza C, Laccetti P, De Petrocellis L, Di Marzo V, Bifulco M: Inhibitory effects of cannabinoid CB1 receptor stimulation on tumor growth and metastatic spreading: actions on signals involved in angiogenesis and metastasis.FASEB J 2003, 17:1771-1773.
Blazquez C, Gonzalez-Feria L, Alvarez L, Haro A, Casanova ML, Guzman M: Cannabinoids inhibit the vascular endothelial growth factor pathway in gliomas.Cancer Res 2004, 64:5617-5623.
Luvone et al. 2009. Cannabidiol: a promising drug for neurodegenerative disorders? CNS Neuroscience & Therapeutics15: 65‐75.
Sagredo et al. 2012. Cannabinoids: Novel Medicines for the Treatment of Huntingtonʹs Disease.Recent Patents on CNS Drug Discovery7: 41‐48.
Sagredo et al. 2011. Neuroprotective effects of phytocannabinoid‐based medicines in experimental models of Huntingtonʹs disease.Journal of Neuroscience Research89: 1509‐1518.
Kehl LJ, Hamamoto DT, Wacnik PW, Croft DL, Norsted BD, Wilcox GL, Simone DA: A cannabinoid agonist differentially attenuates deep tissue hyperalgesia in animal models of cancer and inflammatory muscle pain.Pain 2003, 103:175-186.
Ware MA, Doyle CR, Woods R, Lynch ME, Clark AJ: Cannabis use for chronic non-cancer pain: results of a prospective survey.Pain 2003, 102:211-216.
Berman J, Lee J, Cooper M, Cannon A, Sach J, McKerral S, Taggart M, Symonds C, Fishe K, Birch R: Efficacy of two cannabis-based medicinal extracts for relief of central neuropathic pain from brachial plexus avulsion: results of a randomised controlled trial.Anaesthesia 2003, 58:938.
Smart D, Gunthorpe MJ, Jerman JC, Nasir S, Gray J, Muir AI, Chambers JK, Randall AD, Davis JB: The endogenous lipid anandamide is a full agonist at the human vanilloid receptor (hVR1).Br J Pharmacol 2000, 129:227-230.
Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D: The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway.Nature 1997, 389:816-824.
Walker JM, Huang SM: Endocannabinoids in pain modulation.Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2002, 66:235-242.
Walker JM, Hohmann AG, Martin WJ, Strangman NM, Huang SM, Tsou K: The neurobiology of cannabinoid analgesia.Life Sci 1999, 65:665-673.
Rice AS, Farquhar-Smith WP, Nagy I: Endocannabinoids and pain: spinal and peripheral analgesia in inflammation and neuropathy.Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2002, 66:243-256.
Baker D, Pryce G, Giovannoni G, Thompson AJ: The therapeutic potential of cannabis.Lancet Neurol 2003, 2:291-298.
Ware MA, Gamsa A, Persson J, Fitzcharles MA: Cannabis for chronic pain: case series and implications for clinicians.Pain Res Manag 2002, 7:95-99.
Wade DT, Robson P, House H, Makela P, Aram J: A preliminary controlled study to determine whether whole-plant cannabis extracts can improve intractable neurogenic symptoms.Clin Rehabil 2003, 17:21-29.
Whitlow CT, Freedland CS, Porrino LJ: Functional consequences of the repeated administration of Delta(9)-tetrahydrocannabinol in the rat.Drug Alcohol Depend 2003, 71:169-177.
Marsicano G, Wotjak CT, Azad SC, Bisogno T, Rammes G, Cascio MG, Hermann H, Tang J, Hofmann C, Zieglgansberger W, Di Marzo V, Lutz B: The endogenous cannabinoid system controls extinction of aversive memories.Nature 2002, 418:530-534.
De Vries TJ, Homberg JR, Binnekade R, Raaso H, Schoffelmeer AN: Cannabinoid modulation of the reinforcing and motivational properties of heroin and heroin-associated cues in rats.Psychopharmacology (Berl) 2003, 168:164-169.
Ledent C, Valverde O, Cossu G, Petitet F, Aubert JF, Beslot F, Bohme GA, Imperato A, Pedrazzini T, Roques BP, Vassart G, Fratta W, Parmentier M: Unresponsiveness to cannabinoids and reduced addictive effects of opiates in CB1 receptor knockout mice.Science 1999, 283:401-404.
Norwood CS, Cornish JL, Mallet PE, McGregor IS: Pre-exposure to the cannabinoid receptor agonist CP 55940 enhances morphine behavioral sensitization and alters morphine self-administration in Lewis rats.Eur J Pharmacol 2003, 465:105-114.
Vigano D, Grazia Cascio M, Rubino T, Fezza F, Vaccani A, Di Marzo V, Parolaro D: Chronic morphine modulates the contents of the endocannabinoid, 2-arachidonoyl glycerol, in rat brain.Neuropsychopharmacology 2003, 28:1160-1167.
Yamaguchi T, Hagiwara Y, Tanaka H, Sugiura T, Waku K, Shoyama Y, Watanabe S, Yamamoto T: Endogenous cannabinoid, 2-arachidonoylglycerol, attenuates naloxone-precipitated withdrawal signs in morphine-dependent mice.Brain Res 2001, 909:121-126.
Fattore L, Martellotta MC, Cossu G, Mascia MS, Fratta W: CB1 cannabinoid receptor agonist WIN 55,212-2 decreases intravenous cocaine self-administration in rats.Behav Brain Res 1999, 104:141-146.
Balerio GN, Aso E, Berrendero F, Murtra P, Maldonado R: Delta9-tetrahydrocannabinol decreases somatic and motivational manifestations of nicotine withdrawal in mice.Eur J Neurosci 2004, 20:2737-2748.
Basavarajappa BS, Hungund BL: Role of the endocannabinoid system in the development of tolerance to alcohol.Alcohol Alcohol 2004.
De Marchi N, De Petrocellis L, Orlando P, Daniele F, Fezza F, Di Marzo V: Endocannabinoid signalling in the blood of patients with schizophrenia.Lipids Health Dis 2003, 2:5.
Torrey EF, Yolken RH: The schizophrenia-rheumatoid arthritis connection: infectious, immune, or both?Brain Behav Immun 2001, 15:401-410.[/size]

Układ Endo- Kanabinoidowy cz. 6

Palenie i rak płuc, Alternatywy palenia, Kanabinoidy wpływają na metabolizm leków, etc. etc. czyli zakończenie cyklu...

Palenie i rak płuc

Fundamentalnym do jakichkolwiek rozważań na temat zmniejszania szkodliwości w oparciu o konopie, jako biologicznego fenomenu jest pytanie: jak podawać te lekarstwo? Palenie w kontraście do jej doustnego przyjmowania (1), ma przewagę natychmiastowego działania i pozwala na dozowanie leku samemu (2,3). Na nieszczęście, dym z konopi zawiera szereg składników kancerogennych (4). Faktem jest, iż dym z konopi zawiera więcej substancji smolistych niż dym tytoniowy (5). Jednakże pomimo faktu, iż dym konopny powoduje komórkowe zmiany które mogą uznane być za przedrakowe, obszerne badania w tym temacie nie znalazły żadnego związku pomiędzy paleniem marihuany a rakiem (6). Szereg współczesnych badań dostarcza naukowych podstaw do jasnego związku pomiędzy paleniem tytoniu a rakiem płuc, takiego związku nie zaobserwowano dla konopi. Na przykład rola nikotyny, działającej poprzez receptory nikotynowe, jest krytyczna w powstawaniu nowotworów związanych z paleniem tytoniu, poprzez hamowanie śmierci genetycznie zmienionych komórek (7). Tytoń promuje również rozwój naczyń krwionośnych potrzebnych do podtrzymywania wzrostu komórek rakowych (Cool, podczas gdy konopia hamuje ukrwienie komórek rakowych, np.: w raku skóry (9) i raku mózgu (10).

Alternatywy palenia

Pomimo tego czy palenie konopi powoduje raka płuc czy też nie, palenie czegokolwiek co zawiera częściowo utlenione węglowodory, substancje rakotwórcze i drażniące, nie jest zdrowe i będzie miało negatywne konsekwencje zdrowotne. Na szczęście istnieje alternatywa zmniejszająca szkodliwość. Dosyć często postrzegana jako problem, dostępność konopi o wysokiej zawartości THC która pozwala na palenie mniejszej ilości marihuany do wywołania terapeutycznych efektów. Dodatkowo istnieje również metoda waporyzacji aktywnych składników konopi, która okazała się skuteczną metodą usuwania szkodliwych produktów, dostarczając te dobre (11). Rezultaty te kontrastują z najnowszymi badaniami Australijskimi które odkryły, iż używanie fajki wodnej lub bonga zawiodło w zmniejszaniu ilości smoły i tlenku węgla dostarczanych do płuc palacza (12).

Kanabinoidy wpływają na metabolizm leków

Kolejnym ważnym tematem w rozważaniach nad konopiami i redukcją szkodliwości jest: jak użyć wpływu konopi na farmakokinetykę innych leków (13). Duża liczba leków metabolizowana jest przez grupę izoenzymów P450, włączając w to szereg kanabinoidów (14). Pomimo tego, iż kanabinoidy stymulują transkrypcję P450 (2A i 3C), jednocześnie hamują one bezpośrednią aktywność tych enzymów (15). Aktywność enzymów P450, aktywuje czynniki rakotwórcze w dymie tytoniowym powodujące nowotworowe mutacje (16). W związku z tym, hamowanie aktywności tych enzymów przez kanabinoidy minimalizuje negatywne konsekwencje wdychania dymu. Z drugiej strony, wiele leków farmaceutycznych jest metabolizowanych przez te enzymy. Redukcja tempa metabolizmu pewnych substancji przez kanabinoidy, włącznie z farmakokinetycznymi konsekwencjami została udowodniona dla kokainy (17), barbituranów (18), opiatów (19), alkoholu, anty-psychotycznego haloperidolu (20) i innych (21).

Jak zobaczyliśmy do tej pory, zarówno endo- jak i egzo-kanabinoidy odpowiedzialne są za redukcję szkodliwości w szeregu przypadków. Terapie oparte o kanabinoidy były niezwykle pomocne w leczeniu różnych neurologicznych i immunologicznych dolegliwości. Jednakże, proszę mi wierzyć, że zaledwie musnęliśmy po powierzchni całą literaturę naukową dotyczącą kanabinoidów i ich biologicznych efektów. Pomimo tego, jasnym powinien być olbrzymi medyczny potencjał kanabinoidów w systemie redukcji szkodliwości, który wyewoluował w królestwie zwierząt.

Podstawowym pytaniem wciąż pozostającym bez odpowiedzi jest jak podstawowy, kompleksowy biochemiczny fenomen, zaledwie dotknięty w szeregu moich artykułów, w całości wyłania się jako istotny składnik zdrowia i jego zachowania. W dalekim od równowagi termodynamicznym systemie, jakim jest żywy organizm, nawet najmniejsze zmiany na poziomie komórkowym mogą skutkować konsekwencjami wpływającymi na organizację całego systemu (22). Kanabinoidy pomagają regulować zadziwiająco szeroki zakres biochemicznych procesów. Wszystkie te efekty mają swoje genetyczne podłoże. Jako takie, naturalne genetyczne/biochemiczne zmienności w populacji mogą mieć znaczący wpływ na zdrowie i jego zachowanie. Można oczekiwać, iż poziom kanabinoidów i czułość na nie, będzie rozproszona wewnątrz populacji. Niektórzy będą potrzebować zwiększenia aktywności kanabinoidów, inni z kolei będą potrzebować jego obniżenia. W większości przypadków chorób potrzebne jest zwiększenie aktywności kanabinoidów, jednakże są przypadki wymagające jego zmniejszenia. Głównym przykładem potencjalnych szkodliwych efektów nadmiaru kanabinoidów jest ich wpływ na ciążę, gdzie niskie dawki są potrzebne ale zbyt duże są szkodliwe (23).

Behawioralne efekty: samo-administracja i nagroda

Szeroka homeostatyczna aktywność kanabinoidów opisana w powyższych artykułach ma swoje korzenie w literaturze naukowej. Rozszerzenie tych idei na psychologiczne i behawioralne poziomy jest wewnętrznie bardziej spekulacyjne, ale pozostaje zgodne z literaturą. Przez lata, naukowcy rozpatrywali możliwe uzależniające właściwości konopi. Brak znaczącego wpływu na system nagrody był wskazywany poprzez brak samo-administracji u naczelnych. Badania egzaminujące preferencje u szczurów wykazały, iż niskie dawki THC mogły wywoływać miejscowe preferencje, jednakże wyższe dawki wywoływały awersję (24) po raz kolejny ukazując homeostatyczną naturę kanabinoidów. Samo-administracja jest typowa dla większości psychoaktywnych narkotyków powodujących nadużywanie.

Dodatkowo sugeruje się zaangażowanie kanabinoidów w system nagrody, poprzez zwiększanie aktywności neuronów dopaminergicznych – które są stymulowane przez psychoaktywne kanabinoidy(25). Ścieżka ta jest również dzielona przez inne narkotyki wywołujące uzależnienie, włączając w to: etanol, morfinę i nikotynę (26). Jednakże co ciekawsze, produkcja hormonów glukokortykoidowych - które są normalnie produkowane w odpowiedzi na stres (27) – jest hamowana przez kanabinoidy (28). Czy kanabinoidy są uzależniające? Czy to przyjemność jest uzależniająca? Czy też niski poziom stresu jest uzależniający?

Złożoność behawioralna

Behawioralne procesy i ich złożoność, oddzielają ludzi od zwierząt. Czy możemy po prostu przenosić behawioryzm ze zwierząt na ludzi? Jedną rzeczą jest, badawcze porównywanie biologi molekularnej i komórkowej zwierząt i przenoszenie wyników na ludzi. A inną rzeczą jest przenoszenie wyników badań nad zachowaniem zwierząt na ludzi, ponieważ behawioralny repertuar ludzi wydaje się być znacznie bardziej złożony i dlatego też dużo trudniej jest znaleźć powiązania międzygatunkowe. Receptory kanabinoidowe usytuowane są w bardziej rozwiniętych partiach naszego mózgu niż ma to miejsce u zwierząt.

W każdej populacji istnieje rozpiętość wokół średniej wartości każdego parametru. Podzbiór ludzkiej populacji będzie zawsze wykazywał bardziej prymitywny repertuar behawioralny (np. ludzie głosujący na PO Wink). Czy podzbiór taki jest bardziej podatny na uzależnienie lub psychologiczne problemy które mogą wynikać z konsumpcji konopi? Czy układ kanabinoidowy został stworzony by regulować bardziej prymitywne formy zachowań lub, alternatywnie stworzony po to by optymalizować behawioralną elastyczność, wymaganą u współczesnego człowieka? W rzeczy samej, czy są dowody na to, że układ endo- kanabinoidowy może zwiększać behawioralną elastyczność w bardziej złożonym społeczeństwie i środowisku przyszłości?

Odpowiedzi na te pytania sugerowane są przez dane dotyczące konsumpcji marihuany. Większość ludzi która używała marihuany w młodości, zaprzestała jej używania w miarę dojrzewania. Większość ludzi robi tak, jako naturalną część ich rozwoju. I robią to bez żadnej pomocy i interwencji z zewnątrz. Czynią tak bez stania się heroinistami, schizofrenikami lub ludzmi bez motywacji. Fakty te wskazują, iż większość ludzi która spróbowała marihuany nie jest uzależniona, nie sięgnęła po heroinę i nie doznała poplątania zmysłów i psychologicznych problemów. Jednakże, ze względu na złożoność aktywności kanabinoidów możliwym jest, iż u niewielkiego odsetka ludzkiej populacji zażywanie konopi może wywołać problemy. Dane biologiczne zaprezentowane w cyklu moich postów sugerują, iż należy oczekiwać takiej indywidualnej zmienności. Powinniśmy się nauczyć rozpoznawać takie przypadki na których konopia ma negatywny wpływ: są to osoby które inteligentne prawo narkotykowe powinno pomóc identyfikować i im pomagać. W kontraście, nasze obecne prawo kryminalizuje zdecydowaną większość konsumentów marihuany, wyrządzając im daleko dalej idącą krzywdę niż marihuana. Skazuje ich na piętno kryminalisty, narkomana. Krzywdzi ich psychologicznie jak i również medycznie, poprzez swoje reperkusje prawne.

Używanie marihuany – jak i innych środków odurzających - przez młody, rozwijający się umysł słusznie pozostaje w sferze zainteresowania i zmartwienia. Na przykład postawmy sobie pytanie: czy jest jakaś korelacja pomiędzy używaniem marihuany i schizofrenią? Schizofrenia charakteryzuje się zniekształceniem rzeczywistości, zaburzeniami językowymi i procesów myślowych, co w konsekwencji powoduje wyalienowanie ze społeczeństwa. Pewnym jest, iż pewne aspekty zażywania marihuany będą nasilać te symptomy. Istnieją obawy, iż zażywanie konopi może przyśpieszyć ten stan (29) zwłaszcza u osobników podejrzanych o dziedziczne skłonności do tej choroby (30). Obecnie sugeruje się, iż schizofrenicy (i potencjalni schizofrenicy) dzielą się na dwie kategorie w odniesieniu do konopi indyjskich (31). Jedna grupa może doznać symptomatycznej poprawy po zastosowaniu marihuany, podczas gdy druga narażona jest na ryzyko wywołania objawów chorobowych. W tym wypadku (schizofrenii), za złożoność i nieprzewidywalność skutków odpowiedzialne są interakcje pomiędzy dwoma układami: nerwowym i immunologicznym.

Podsumowanie

Bóg (ewolucja) stworzył endokanabinoidy jako homeostatyczne regulatory szeregu biologicznych fenomenów, które można znaleźć w każdym układzie organizmu, któreprzeciwdziałają nierównowadze biologicznej, tak charakterystycznej dla szeregu stanów chorobowych. Zwłaszcza tych związanych ze starzeniem.

Poczynając od urodzenia, kanabinoidy są obecne w mleku matki (32) gdzie inicjują one proces jedzenia. Gdy zablokuje się aktywność endo- kanabinoidów w mleku ich antagonistami, nowo narodzone myszy umrą z głodu.

W trakcie rozwoju endo- kanabinoidy kontynuują regulację apetytu, temperaturę ciała, aktywność reprodukcyjną i zdolności uczenia. Gdy przytrafi nam się uraz fizyczny, endo- kanabinoidy wzywane są na pomoc, by zmniejszyć stan zapalny, chronić neurony (33), regulować rytm serca (34) i chronić serce przed niedoborem tlenu (35). U ludzi cierpiących na raka, poziom endo- kanabinoidów jest zwiększany w celu kontroli komórek rakowych (36). Pomagają one również uwolnić od emocjonalnych cierpień poprzez redukowanie bólu (37).

Zdaję sobie sprawę z tego, iż przegląd ten daleki jest od skończonego, jednakże jest on próbą dostarczenia ogólnego pojęcia o tym fenomenie fizjologicznym i wsparcia tezy, że układ endo- kanabinoidowy jest naturalną metodą redukcji zagrożeń. We wszystkich tych aktywnościach kanabinoidowych opisanych przeze mnie jest jedna cecha wspólna. Wiele z tych biochemicznych zaburzeń związanych jest ze starzeniem. Starzenie samo w sobie jest szerokim ruchem układów w kierunku chemicznej równowagi i jako takie, samo stanowi zagrożenie w ciągle zmieniającym się środowisku.

Szkodliwe skutki używania marihuany, jakkolwiek nie byłyby one przesadzone, stanowią istotne potencjalne zagrożenie dla pewnego odsetka populacji, u której zmniejszone poziomy endo- kanabinoidów mogą promować psychiczną stabilność, płodność lub bardziej uregulowany tryb spożywania pokarmu.

Literatura:
[size=x-small]Hall W, Degenhardt L: Medical marijuana initiatives: are they justified? How successful are they likely to be?CNS Drugs 2003, 17:689-697.
Abrams DI: Medical marijuana: tribulations and trials.J Psychoactive Drugs 1998, 30:163-169.
Grotenhermen F: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids.Clin Pharmacokinet 2003, 42:327-360.
Novotny M, Lee ML, Bartle KD: A possible chemical basis for the higher mutagenicity of marijuana smoke as compared to tobacco smoke.Experientia 1976, 32:280-282.
Wu TC, Tashkin DP, Djahed B, Rose JE: Pulmonary hazards of smoking marijuana as compared with tobacco.N Engl J Med 1988, 318:347-351.
Sidney S, Quesenberry CPJ, Friedman GD, Tekawa IS: Marijuana use and cancer incidence (California, United States).Cancer Causes Control 1997, 8:722-728.
Minna JD: Nicotine exposure and bronchial epithelial cell nicotinic acetylcholine receptor expression in the pathogenesis of lung cancer.J Clin Invest 2003, 111:31-33.
Heeschen C, Jang JJ, Weis M, Pathak A, Kaji S, Hu RS, Tsao PS, Johnson FL, Cooke JP: Nicotine stimulates angiogenesis and promotes tumor growth and atherosclerosis.Nat Med 2001, 7:833-839.
Casanova ML, Blazquez C, Martinez-Palacio J, Villanueva C, Fernandez-Acenero MJ, Huffman JW, Jorcano JL, Guzman M: Inhibition of skin tumor growth and angiogenesis in vivo by activation of cannabinoid receptors.J Clin Invest 2003, 111:43-50.
Blazquez C, Casanova ML, Planas A, Del Pulgar TG, Villanueva C, Fernandez-Acenero MJ, Aragones J, Huffman JW, Jorcano JL, Guzman M: Inhibition of tumor angiogenesis by cannabinoids.FASEB J 2003, 17:529-531.
Gieringer D, Laurent SJ, Goodrich S: Cannabis Vaporizer Combines Efficient Delivery of THC with Effective Suppression of Pyrolytic Compounds.Journal of Cannabis Therapeutics 4:7-27.
Gowling L, Ali R, White J: Respiratory Harms of Smoked Cannabis.Adelaide Australia: Drug and Alcohol Services Council; 2000.
Agurell S, Halldin M, Lindgren JE, Ohlsson A, Widman M, Gillespie H, Hollister L: Pharmacokinetics and metabolism of delta 1-tetrahydrocannabinol and other cannabinoids with emphasis on man.Pharmacol Rev 1986, 38:21-43.
Yamamoto I, Watanabe K, Narimatsu S, Yoshimura H: Recent advances in the metabolism of cannabinoids.Int J Biochem Cell Biol 1995, 27:741-746.
Bornheim LM, Everhart ET, Li J, Correia MA: Induction and genetic regulation of mouse hepatic cytochrome P450 by cannabidiol.Biochem Pharmacol 1994, 48:161-171.
Tretyakova N, Matter B, Jones R, Shallop A: Formation of benzo[a]pyrene diol epoxide-DNA adducts at specific guanines within K-ras and p53 gene sequences: stable isotope-labeling mass spectrometry approach.Biochemistry 2002, 41:9535-9544.
Pellinen P, Honkakoski P, Stenback F, Niemitz M, Alhava E, Pelkonen O, Lang MA, Pasanen M: Cocaine N-demethylation and the metabolism-related hepatotoxicity can be prevented by cytochrome P450 3A inhibitors.Eur J Pharmacol 1994, 270:35-43.
Deutsch DG, Tombler ER, March JE, Lo SH, Adesnik M: Potentiation of the inductive effect of phenobarbital on cytochrome P450 mRNAs by cannabidiol.Biochem Pharmacol 1991, 42:2048-2053.
Cichewicz DL, McCarthy EA: Antinociceptive synergy between delta(9)-tetrahydrocannabinol and opioids after oral administration.J Pharmacol Exp Ther 2003, 304:1010-1015.
Marchese G, Casti P, Ruiu S, Saba P, Sanna A, Casu G, Pani L: Haloperidol, but not clozapine, produces dramatic catalepsy in {Delta}9-THC-treated rats: possible clinical implications.Br J Pharmacol 2003.
Khanna P, Gupta MB, Gupta GP, Sanwal GG, Ali B: Influence of chronic oral intake of cannabis extract on oxidative and hydrolytic metabolism of xenobiotics in rat.Biochem Pharmacol 1991, 41:109-113.
Prigogine I: From Being to Becoming.San Fransisco: W.H. Freeman; 1980.
Park B, McPartland JM, Glass M:
Powrót do góry Go down
 
Układ Endo- Kanabinoidowy
Powrót do góry 
Strona 1 z 1

Permissions in this forum:Nie możesz odpowiadać w tematach
Pospolite Ruszenie :: Na luzie :: Znalezione w sieci-
Skocz do: